問：在處方工藝研究階段應(yīng)注意哪些因素來提升BE(生物等效性)的通過率?

 

　　答：影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效一致性的關(guān)鍵因素主要可分為三個方面，即原料因素、處方因素和工藝因素。

 

　　1在原料藥方面

 

　　粒度可對產(chǎn)品質(zhì)量和療效一致性產(chǎn)生一定影響。原料藥顆粒越小，表面積越大，溶出越快，人體吸收越好。尤其對于難溶性藥物，溶出過程往往為吸收過程的限速過程，則粒度與藥物的吸收就可能存在一定的關(guān)系。所以，通常對于溶解度小的藥物，可以通過微粉化增加其吸收。

 

　　同時，原料藥的晶型對產(chǎn)品的質(zhì)量和療效一致性也有著較大影響。化學(xué)結(jié)構(gòu)相同的藥物，在不同的結(jié)晶條件下得到的不同晶型，在外觀、溶解度、熔點、溶出度、穩(wěn)定性、生物有效性等方面可能會有顯著不同。這種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。

 

　　一般而言，藥物是以無定形物或結(jié)晶形式存在，多數(shù)化學(xué)藥物存在多晶型現(xiàn)象。無定形藥物通常比晶型藥物易溶解，因而可能使兩者產(chǎn)生明顯的生物利用度差異。

 

　　造成多晶型現(xiàn)象的原因主要包括藥物分子(或原子、離子)的堆積與排列方式的不同、溶劑或結(jié)晶水的介入以及藥物分子的構(gòu)象差異等。如尼莫地平和替米沙坦等藥物均有著晶型不同所導(dǎo)致產(chǎn)品差異的案例。

 

　　原料藥的溶媒化物對藥物溶出與吸收的影響也應(yīng)注意。某種藥物帶有溶媒而構(gòu)成的結(jié)晶稱為溶媒化物。溶媒是水則稱為水合物，無水則稱為無水物。這些藥物在水中的溶解度和溶解的速度為水合物<無水物<有機溶媒化物。

 

　　2在處方方面

 

　　處方中的藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵作用。它不僅賦予藥物一定的劑型，并且與提高藥物的療效，降低毒副作用有很大的關(guān)系。稀釋劑、黏合劑、崩解劑、高分子材料、表面活性劑等藥用輔料種類不同，其規(guī)格、用量、自身粒度、晶型等均可能影響藥物的溶出行為。

 

　　在處方研究中應(yīng)時刻注意輔料的配伍禁忌。常見輔料的配伍禁忌有：

 

　　乳糖與含伯胺或仲胺的藥物易發(fā)生Maillard縮合反應(yīng);

 

　　低取代羥丙纖維素與堿性物質(zhì)可發(fā)生反應(yīng);

 

　　羥丙甲纖維素和一些氧化劑有配伍禁忌，另由于羥丙甲纖維素為非離子化合物，因此與金屬鹽或離子化有機物可形成不溶性沉淀;

 

　　硬脂酸鎂與強酸、強堿和鐵鹽有配伍禁忌;

 

　　磷酸氫鈣與四環(huán)素類抗生素有配伍禁忌;

 

　　粉碎的無水磷酸氫鈣表面是堿性的，因而它不能與那些對堿性PH值敏感的藥物配伍使用。

 

　　此外，在處方研究中還需注意，包衣制劑中藥物吸收的難易，不僅與衣層的性質(zhì)和厚度有關(guān)，而且與藥物溶解性有很大關(guān)系。還有表面活性劑在低濃度和高濃度時對藥物吸收影響的不同也應(yīng)得到重視。

 

　　3在工藝方面

 

　　影響產(chǎn)品一致性的因素較多，如藥物與輔料的混合方法、混合時間;顆粒干燥方法;顆粒硬度、粒度、水分;黏合劑濃度、用量、加入時的溫度;壓片時的壓力、硬度;設(shè)備、批量;環(huán)境的溫度、濕度;不同包裝、貯存條件等。

 

　　以上各個方面均可對產(chǎn)品質(zhì)量和療效的一致性產(chǎn)生影響，為有效把控BE通過率，在處方工藝研究階段需要考慮、研究并嚴(yán)格控制。

 

　　那么，在實際的處方研究過程中，為了保證自研制劑與參比制劑BE的一致性，在處方工藝研究前，應(yīng)對藥物及原研產(chǎn)品進行充分調(diào)研，了解藥物的生物學(xué)分類，藥物吸收的限速過程，藥物吸收機制，是否有吸收部位特異性，藥物的溶解度、pKa、油水分配系數(shù)等理化性質(zhì)，藥物晶型、規(guī)格、輔料種類、用量以及影響藥物吸收的因素，原研產(chǎn)品及其他上市產(chǎn)品的晶型、溶媒化物、處方、工藝等。

 

　　在處方工藝優(yōu)化研究中可遵循這樣的設(shè)計思路，即確定參比制劑、參比制劑輔料組成及用量、分析輔料的作用及可能的工藝、根據(jù)輔料的種類分析API的性質(zhì)信息、原輔料相容性研究及輔料安全性查詢、具體的處方篩選、工藝參數(shù)的優(yōu)化、初步確定處方并進行初步的穩(wěn)定性研究、中試放大、工藝參數(shù)研究、工藝驗證、正式的穩(wěn)定性研究等。

 

　　同時，需要注意的是，在沒有明確的數(shù)據(jù)證明其體內(nèi)外具有良好的相關(guān)性的前提下，不提倡用體外溶出的方法確定生物等效性。

 

　　一旦這種關(guān)系建立后，就可能用體外試驗代替體內(nèi)試驗，即用體外溶出或釋放試驗結(jié)果作為制劑產(chǎn)品體內(nèi)生物利用度特性的指示。同時，也可用于篩選處方，保證制劑產(chǎn)品體內(nèi)外性能的一致性。

 

　　但體外溶出的條件很難模擬藥物在體內(nèi)的整個轉(zhuǎn)運機制，所以不一定能真實反映體內(nèi)生物等效性。體外溶出的目的之一在于提高體內(nèi)BE試驗的成功率，并非預(yù)測其體內(nèi)等效的概率。比如日本也是以BE為終點，允許溶出不一致，但是BE等效的時候則需要充分的合理性解釋。

 

　　所以，在處方工藝研究中，首先要理解藥物吸收的機理，明確如部分輔料溶蝕控制或影響溶出等限速步驟，同時評估體內(nèi)AUC、峰濃度、達峰時間等關(guān)鍵指標(biāo)，快速找到一條能夠區(qū)分批次間差異的溶出曲線作為處方開發(fā)的依據(jù);然后根據(jù)體內(nèi)預(yù)BE的結(jié)果完善溶出方法，繼續(xù)完善制劑工藝與處方，使該條件下的溶出行為與原研制劑一致后再做BE試驗。

 

　　來源：中國醫(yī)藥報 文/沈陽藥科大學(xué)教授、博士生導(dǎo)師 王淑君

圖片來源：找項目網(wǎng)