長(zhǎng)期以來(lái)，科學(xué)家們一直懷疑細(xì)胞膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的突變與精神疾病有關(guān)，但很難證實(shí)這一點(diǎn)，也很難確定其背后的機(jī)制。

近日，發(fā)表在《生物化學(xué)雜志》上的一項(xiàng)研究中，來(lái)自日本京都大學(xué)綜合細(xì)胞材料科學(xué)研究所Kazumitsu Ueda領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)提供了證據(jù)，證明ABCA13蛋白被破壞的小鼠表現(xiàn)出精神分裂癥的標(biāo)志性行為。

ABCA13屬于一種稱(chēng)為ATP結(jié)合盒(ABC)的細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族，參與將膽固醇和其他分子移入和移出細(xì)??胞。Ueda和他的團(tuán)隊(duì)已經(jīng)研究ABC蛋白長(zhǎng)達(dá)35年之久，長(zhǎng)期的充分研究使他們發(fā)現(xiàn)了ABCA13難以捉摸的作用機(jī)制。

在這項(xiàng)研究中，研究人員在不同類(lèi)型的人類(lèi)細(xì)胞中研究了ABCA13，并在小鼠體內(nèi)關(guān)閉編碼這種蛋白質(zhì)的基因，以及調(diào)查了突變的ABCA13蛋白在人類(lèi)細(xì)胞中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，ABCA13是一種位于細(xì)胞囊泡中的大蛋白，有助于將膽固醇從細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)到囊泡中。

Ueda說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)ABCA13加速了細(xì)胞內(nèi)膽固醇的內(nèi)化，其功能的喪失與一些精神疾病的病理生理學(xué)有關(guān)。”

缺失ABCA13的小鼠看起來(lái)正常，壽命也正常，但一系列的行為調(diào)查顯示，驚嚇?lè)磻?yīng)和前脈沖抑制試驗(yàn)結(jié)果異常。通常，一個(gè)微弱的預(yù)脈沖刺激，如聲音，可以減少被隨后更強(qiáng)刺激驚嚇的感覺(jué)。然而，一些精神疾病患者仍然會(huì)對(duì)主要刺激感到震驚，即使它之前已經(jīng)有一個(gè)預(yù)脈沖。研究人員發(fā)現(xiàn)，正常小鼠和缺乏ABCA13的小鼠都有正常的驚嚇?lè)磻?yīng)，但在受到驚嚇刺激之前，只有經(jīng)過(guò)工程改造的小鼠才會(huì)受到驚嚇。

研究人員進(jìn)一步想知道ABCA1缺失是如何影響大腦中的神經(jīng)細(xì)胞。他們發(fā)現(xiàn)，缺乏ABCA1基因的小鼠大腦神經(jīng)末梢的囊泡不會(huì)積聚膽固醇。研究人員說(shuō)，突觸神經(jīng)小泡對(duì)信息從一根神經(jīng)傳遞到另一根神經(jīng)至關(guān)重要，因此這種功能障礙可能導(dǎo)致精神疾病的病理生理學(xué)。

最后，該團(tuán)隊(duì)研究了含有ABCA13基因突變的人類(lèi)細(xì)胞，這些基因被認(rèn)為與一些精神疾病有關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)這些突變損害了ABCA13的功能和在細(xì)胞囊泡內(nèi)定位的能力。

該研究團(tuán)隊(duì)建議，對(duì)ABCA13功能的進(jìn)一步研究將有助于為精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥等精神疾病開(kāi)發(fā)新的治療策略。

論文鏈接：https://www.jbc.org/content/early/2020/12/08/jbc.RA120.015997

來(lái)源:科技部

圖片來(lái)源：找項(xiàng)目網(wǎng)