內(nèi)源性或轉(zhuǎn)移的細(xì)胞毒性T細(xì)胞是抗腫瘤免疫的基本介質(zhì)，持續(xù)的抗原暴露會使T細(xì)胞逐漸變成衰竭狀態(tài)。了解如何防止T細(xì)胞衰竭，從而擴展其功能是目前免疫腫瘤學(xué)中最緊迫的問題之一。

造血祖細(xì)胞激酶1(HPK1)是一種免疫抑制調(diào)節(jié)激酶，也是一種T細(xì)胞受體(TCR)的負(fù)調(diào)節(jié)因子，會破壞TCR信號復(fù)合體的穩(wěn)定性。先前的研究表明，HPK1激酶可以抑制多種細(xì)胞的免疫功能，而滅活其結(jié)構(gòu)域足以引發(fā)抗腫瘤免疫反應(yīng)效應(yīng)。研究表明，HPK1是極為重要的腫瘤免疫治療候選靶點。

2020年8月28日，清華大學(xué)廖學(xué)斌課題組與中山大學(xué)魏來課題組合作，揭示了HPK1介導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙，并且是T細(xì)胞免疫療法的藥物靶標(biāo)，相關(guān)成果“Hematopoietic Progenitor Kinase1 (HPK1)Mediates T Cell Dysfunction and Is a Druggable Target for T Cell-BasedImmunotherapies”發(fā)表在Cancer cell上。

在之前的研究中，研究人員已經(jīng)證實，在25種不同類型癌癥的腫瘤浸潤性T細(xì)胞中，抑制性PDCD1(編碼PD-1)受體和MAP4K1(編碼HPK1)之間存在強烈的正相關(guān)關(guān)系。通過進一步檢測MAP4K1與腫瘤浸潤性T細(xì)胞中的其他抑制性受體的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，不同癌癥患者的MAP4K1與T細(xì)胞衰竭信號(CD3E、TIGIT、PDCD1、CTLA4、HAVCR2和LAG3)呈正相關(guān)，而檢測患者腫瘤標(biāo)本中抑制受體和HPK1的蛋白表達時也發(fā)現(xiàn)衰竭T細(xì)胞中HPK1表達上調(diào)。這些結(jié)果證實了HPK1與腫瘤浸潤性T細(xì)胞耗竭呈正相關(guān)，提示HPK1可能是調(diào)節(jié)T細(xì)胞耗竭和抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵激酶。進一步研究發(fā)現(xiàn)，MAP4K1缺失的CD8+腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TILs)不僅能減少衰竭，而且具有較強的抗腫瘤活性，HPK1-Blimp1軸可驅(qū)動CD8+直到耗盡，敲除MAP4K1的CAR-T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的毒性顯著增強。

綜上，遺傳敲除、藥理學(xué)抑制或蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)介導(dǎo)的HPK1降解在血液和實體瘤的各種臨床前小鼠模型中提高了CAR-T細(xì)胞免疫療法的功效。這些策略比在CAR-T細(xì)胞中遺傳敲除PD-1更有效。改善T細(xì)胞衰竭和增強效應(yīng)子功能是增進免疫療法的有效策略。因此，開發(fā)HPK1抑制劑或通過PROTACs降解HPK1可能是腫瘤免疫治療研究的新前沿。

來源:科技部

圖片來源：找項目網(wǎng)